GLP1R:
GLP-1R (receptor del péptido similar al glucagón-1, un miembro de los GPCR de clase B1, media las funciones fisiológicas del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Su función principal es estimular la secreción de insulina, inhibir el glucagón, retrasar el vaciado gástrico y reducir el apetito. Como objetivo popular para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, la activación del GLP1R puede simular el mecanismo regulador natural del "eje intestino-cerebro-páncreas", convirtiéndose en el foco de la investigación de enfermedades metabólicas. Los monoméricos (como la semaglutida) pueden causar efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos) cuando se usan durante mucho tiempo y tienen efectos limitados sobre el metabolismo de las grasas y el consumo de energía.
GCGR:
El GCGR (receptor de glucagón) es un GPCR de tipo B. Inicialmente se describió como una entidad fijadora de glucagón ligada a la función de la adenilato ciclasa. El GCGR promueve la glucogenólisis, la oxidación de grasas y el consumo de energía en el hígado, pero una activación excesiva puede provocar hiperglucemia. Cuando se combina con GLP-1R, puede contrarrestar el riesgo de niveles elevados de azúcar en sangre y mejorar el efecto de pérdida de peso.
GIPR:
GIPR (receptor de péptidos insulinotrópico dependiente de glucosa) pertenece a la familia de secretinas GPCR (receptor acoplado a proteína G) (clase B1). Media principalmente las funciones fisiológicas del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), desempeñando un papel importante en la regulación de la secreción de insulina, el metabolismo de las grasas y la homeostasis energética. Anteriormente, se creía que GIPR promovía el almacenamiento de grasa, pero estudios recientes han demostrado que su combinación con GLP-1R puede mejorar la distribución de la grasa (reduciendo la grasa visceral) y mejorar la sensibilidad a la insulina.
Importancia fisiológica y patológica.
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son la familia de proteínas de membrana más grande del cuerpo humano. Regulan funciones fisiológicas clave a través de hormonas peptídicas como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), el glucagón (GCG) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). GLP-1R promueve la secreción de insulina, retarda el vaciado gástrico y mejora la saciedad, lo que ayuda a reducir el azúcar en sangre y reducir el peso. GIPR es activado por GIP y puede promover la secreción de insulina y afectar la deposición de grasa, influyendo así en el equilibrio energético. GCGR promueve la glucogenólisis y la producción de glucosa a través del glucagón, manteniendo los niveles de azúcar en sangre. Dirigirse a estos receptores ha llevado al desarrollo de agonistas de GLP-1R, agonistas duales de GIPR/GLP-1R y agonistas triples de GIPR/GLP-1R/GCGR, que ayudan a controlar y reducir el peso y brindan una opción de tratamiento integral para la diabetes y la obesidad.
Del laboratorio a la clínica
Actualmente, la Administración de Alimentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado varios medicamentos dirigidos a GLP-1R, GIPR y GCGR para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad y otras enfermedades. Estos incluyen agonistas del receptor de GLP-1, como semaglutida, liraglutida, dulaglutida, PEG-loxenatida y tirzepatida (un agonista dual de GIPR/GLP-1R). Además, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos. Por ejemplo, retatrutida, un agonista triple dirigido a GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, un agonista dual dirigido a GCGR/GLP-1R, e IONIS-GCGR Rx, un GCGR dirigido, se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 2.
