GLP1R:
GLP-1R (Receptor del Péptido-1 similar al Glucagón, un miembro de las GPCRs de clase B1, media las funciones fisiológicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Su función principal es estimular la secreción de insulina, inhibir el glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y reducir el apetito. Como objetivo popular para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, la activación de GLP1R puede simular el mecanismo regulador natural del "eje intestinal-cerebro-páncreas", convirtiéndose en el foco de la investigación de fármacos para enfermedades metabólicas. Los fármacos monoméricos (como la Semaglutida) pueden causar efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos) cuando se usan a largo plazo, y tienen efectos limitados sobre el metabolismo de las grasas y el consumo de energía.
GCGR:
GCGR (receptor de glucagón) es una GPCR de tipo B. Inicialmente, se describió como una entidad de unión al glucagón vinculada a la función de la adenilato ciclasa. GCGR promueve la glucogenólisis, la oxidación de grasas y el consumo de energía en el hígado, pero una activación excesiva puede provocar hiperglucemia. Cuando se combina con GLP-1R, puede contrarrestar el riesgo de niveles elevados de azúcar en sangre y mejorar el efecto de pérdida de peso.
GIPR:
GIPR (Receptor del Péptido Insulinotrópico Dependiente de Glucosa) pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de secretina (clase B1). Media principalmente las funciones fisiológicas del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), desempeñando un papel importante en la regulación de la secreción de insulina, el metabolismo de las grasas y la homeostasis energética. Anteriormente, se creía que GIPR promovía el almacenamiento de grasa, pero estudios recientes han demostrado que su combinación con GLP-1R puede mejorar la distribución de la grasa (reduciendo la grasa visceral) y aumentar la sensibilidad a la insulina.
Significado fisiológico y patológico
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son la familia de proteínas de membrana más grande del cuerpo humano. Regulan funciones fisiológicas clave a través de hormonas peptídicas como el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), el glucagón (GCG) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). GLP-1R promueve la secreción de insulina, ralentiza el vaciamiento gástrico y aumenta la saciedad, lo que ayuda a reducir el azúcar en sangre y el peso. GIPR es activado por GIP y puede promover la secreción de insulina y afectar la deposición de grasa, influyendo así en el balance energético. GCGR promueve la glucogenólisis y la producción de glucosa a través del glucagón, manteniendo los niveles de azúcar en sangre. La focalización en estos receptores ha llevado al desarrollo de agonistas de GLP-1R, agonistas duales de GIPR/GLP-1R y triple agonistas de GIPR/GLP-1R/GCGR, que ayudan a controlar y reducir el peso y proporcionan una opción de tratamiento integral para la diabetes y la obesidad.
Del laboratorio a la clínica
Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado varios fármacos dirigidos a GLP-1R, GIPR y GCGR para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la obesidad y otras enfermedades. Estos fármacos incluyen agonistas del receptor GLP-1, como semaglutida, liraglutida, dulaglutida, PEG-Loxenatida y tirzepatida (un agonista dual de GIPR/GLP-1R). Además, varios ensayos clínicos están en curso. Por ejemplo, retatrutida, un triple agonista dirigido a GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, un agonista dual dirigido a GCGR/GLP-1R, e IONIS-GCGR Rx, un fármaco dirigido a GCGR, se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 2.
