GLP1R:
GLP-1R (Receptor do Peptídeo-1 Semelhante ao Glucagon, um membro das GPCRs da classe B1, media as funções fisiológicas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Sua função principal é estimular a secreção de insulina, inibir o glucagon, retardar o esvaziamento gástrico e reduzir o apetite. Como um alvo popular para o tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade, a ativação do GLP1R pode simular o mecanismo regulatório natural do "eixo intestinal-cérebro-pâncreas", tornando-se o foco da pesquisa de medicamentos para doenças metabólicas. Medicamentos monoméricos (como a Semaglutida) podem causar efeitos colaterais gastrointestinais (náuseas, vômitos) quando usados por longos períodos e têm efeitos limitados no metabolismo de gorduras e no consumo de energia.
GCGR:
GCGR (receptor de glucagon) é uma GPCR do tipo B. Inicialmente, foi descrito como uma entidade de ligação ao glucagon ligada à função da adenilato ciclase. O GCGR promove a glicogenólise, a oxidação de gorduras e o consumo de energia no fígado, mas a ativação excessiva pode levar à hiperglicemia. Quando combinado com o GLP-1R, pode neutralizar o risco de níveis elevados de açúcar no sangue e aumentar o efeito de perda de peso.
GIPR:
GIPR (Receptor do Peptídeo Insulinotrópico Glicose-Dependente) pertence à família de GPCRs (receptores acoplados à proteína G) da secretina (classe B1). Ele media principalmente as funções fisiológicas do peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP), desempenhando um papel significativo na regulação da secreção de insulina, metabolismo de gorduras e homeostase energética. Anteriormente, acreditava-se que o GIPR promovia o armazenamento de gordura, mas estudos recentes mostraram que sua combinação com o GLP-1R pode melhorar a distribuição de gordura (reduzindo a gordura visceral) e aumentar a sensibilidade à insulina.
Significado fisiológico e patológico
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são a maior família de proteínas de membrana no corpo humano. Eles regulam funções fisiológicas chave através de hormônios peptídicos como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), glucagon (GCG) e peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP). O GLP-1R promove a secreção de insulina, retarda o esvaziamento gástrico e aumenta a saciedade, o que ajuda a reduzir o açúcar no sangue e o peso. O GIPR é ativado pelo GIP e pode promover a secreção de insulina e afetar a deposição de gordura, influenciando assim o balanço energético. O GCGR promove a glicogenólise e a produção de glicose através do glucagon, mantendo os níveis de açúcar no sangue. O direcionamento desses receptores levou ao desenvolvimento de agonistas do GLP-1R, agonistas duplos GIPR/GLP-1R e agonistas triplos GIPR/GLP-1R/GCGR, que ajudam a controlar e reduzir o peso e fornecem uma opção de tratamento abrangente para diabetes e obesidade.
Do laboratório à clínica
Atualmente, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou vários medicamentos que visam GLP-1R, GIPR e GCGR para o tratamento de diabetes tipo 2, obesidade e outras doenças. Esses medicamentos incluem agonistas do receptor GLP-1, como semaglutida, liraglutida, dulaglutida, PEG-Loxenatida e tirzepatida (um agonista duplo GIPR/GLP-1R). Além disso, vários ensaios clínicos estão em andamento. Por exemplo, retatrutida, um agonista triplo que visa GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, um agonista duplo que visa GCGR/GLP-1R, e IONIS-GCGR Rx, um medicamento que visa GCGR, estão atualmente em ensaios clínicos de fase 2.
