GLP1R:
GLP-1R (مستقبل الببتيد-1 الشبيه بالجلوكاجون ، وهو عضو في GPCRs من فئة B1 ، ويمثل الوساطة في الوظائف الفسيولوجية للببتيد-1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1). وظيفته الأساسية هي تحفيز إفراز الأنسولين ،تمنع الجلوكاجونكهدف شائع لعلاج مرض السكري من النوع الثاني والسمنةيمكن لتفعيل GLP1R محاكاة الآلية التنظيمية الطبيعية لـ "محور الأمعاء- الدماغ- البنكرياس"، أصبحت محور أبحاث الأدوية للأمراض الأيضية. قد تسبب الأدوية المونومرية (مثل Semaglutide) آثارًا جانبية في الجهاز الهضمي (الغثيان والقيء) عند استخدامها لفترة طويلة ،وله تأثير محدود على استقلاب الدهون واستهلاك الطاقة.
معدل الـ GCGR:
GCGR (مستقبل الجلوكاجون) هو GPCR من النوع B. تم وصفه في البداية ككيان ملزم بالجلوكاجون مرتبط بوظيفة adenylate cyclase. GCGR يعزز الجليكوجينوليز ، وتأكسيد الدهون ،واستهلاك الطاقة في الكبديمكن أن يؤدي إلى ارتفاع نسبة السكر في الدم، ولكن يمكن أن يؤدي التنشيط المفرط إلى ارتفاع نسبة السكر في الدم. عندما يجمع مع GLP- 1R، يمكن أن يعارض خطر ارتفاع مستويات السكر في الدم ويعزز تأثير فقدان الوزن.
الـ GIPR:
GIPR (مستقبل الببتيدات الإنسولينية المعتمدة على الجلوكوز) ينتمي إلى عائلة GPCR (المستقبل المرتبط بالبروتين G) من السريرية (الفئة B1).ويتوسط بشكل رئيسي في الوظائف الفسيولوجية للببتيد الإنسولينوتروبي المعتمد على الجلوكوز (GIP)، يلعب دورًا مهمًا في تنظيم إفراز الأنسولين ، وتمثيل الدهون ، وتوازن الطاقة. في السابق كان يعتقد أن GIPR يعزز تخزين الدهون ،لكن الدراسات الأخيرة أظهرت أن مزيجها مع GLP-1R يمكن أن يحسن توزيع الدهون (تقليل الدهون الحشوية) ويزيد من حساسية الأنسولين.
الأهمية الفسيولوجية والمرضية
المستقبلات المرتبطة بالبروتين G (GPCRs) هي أكبر عائلة من بروتينات الغشاء في جسم الإنسان.فهي تنظم الوظائف الفسيولوجية الرئيسية من خلال هرمونات الببتيد مثل الببتيد-1 الذي يشبه الجلوكاجون (GLP-1)يُعزّز GLP- 1R إفراز الأنسولين، ويُبطئ إفراغ المعدة، ويزيد من الشبع، مما يساعد على خفض نسبة السكر في الدم وخفض الوزن.يتم تنشيط GIPR بواسطة GIP ويمكن أن يعزز إفراز الأنسولين و يؤثر على ترسب الدهون، وبالتالي يؤثر على توازن الطاقة. GCGR يعزز الجليكوجينوليز وإنتاج الجلوكوز من خلال الجلوكاجون ، والحفاظ على مستويات السكر في الدم.أدى استهداف هذه المستقبلات إلى تطوير مضادات GLP-1R، الـ GIPR/ GLP-1R الـ agonists الثنائي ، و GIPR / GLP-1R / GCGR triple agonists ، والتي تساعد في السيطرة على الوزن وخفضه وتوفر خيارًا شاملًا للعلاج لمرض السكري والسمنة.
من المختبر إلى العيادة
في الوقت الحالي، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على العديد من الأدوية التي تستهدف GLP-1R و GIPR و GCGR لعلاج مرض السكري من النوع 2 والسمنة وأمراض أخرى.وتشمل هذه الأدوية مضادات مستقبلات GLP-1، مثل semaglutide ، liraglutide ، dulaglutide ، PEG- loxenatide ، و tirzepatide (مضاد مزدوج GIPR / GLP-1R). بالإضافة إلى ذلك ، هناك العديد من التجارب السريرية الجارية.مضاد ثلاثي يستهدف GIPR/GLP-1R/GCGR، السروودوتيد، وهو مضاد مزدوج يستهدف GCGR/GLP-1R، و IONIS-GCGR Rx، وهو دواء يستهدف GCGR، في مرحلة 2 من التجارب السريرية.
