GLP1R:
GLP-1R (مستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1، وهو عضو في فئة B1 GPCRs، يتوسط الوظائف الفسيولوجية للببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1). وظيفته الأساسية هي تحفيز إفراز الأنسولين، وتثبيط الجلوكاجون، وتأخير إفراغ المعدة، وتقليل الشهية. كهدف شائع لعلاج مرض السكري من النوع 2 والسمنة، يمكن لتنشيط GLP1R محاكاة الآلية التنظيمية الطبيعية للجلوكاجون. "محور الأمعاء والدماغ والبنكرياس"، الذي أصبح محور البحث في الأمراض الأيضية (مثل سيماجلوتيد) قد يسبب آثارًا جانبية على الجهاز الهضمي (الغثيان والقيء) عند استخدامه لفترة طويلة، ويكون له تأثيرات محدودة على استقلاب الدهون واستهلاك الطاقة.
جي سي جي آر:
GCGR (مستقبل الجلوكاجون) هو النوع B GPCR. في البداية، تم وصفه على أنه كيان مرتبط بالجلوكاجون مرتبط بوظيفة محلقة الأدينيلات. يعزز GCGR تحلل الجليكوجين وأكسدة الدهون واستهلاك الطاقة في الكبد، لكن التنشيط المفرط يمكن أن يؤدي إلى ارتفاع السكر في الدم. عند دمجه مع GLP-1R، يمكنه مواجهة خطر ارتفاع مستويات السكر في الدم وتعزيز تأثير فقدان الوزن.
جي بي آر:
ينتمي GIPR (مستقبلات الببتيد التي تعتمد على الجلوكوز) إلى عائلة GPCR (مستقبلات البروتين G) من السيكرتين (الفئة B1). يتوسط بشكل أساسي الوظائف الفسيولوجية للببتيد الموجه للأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP)، ويلعب دورًا مهمًا في تنظيم إفراز الأنسولين، واستقلاب الدهون، وتوازن الطاقة. في السابق، كان يُعتقد أن GIPR يعزز تخزين الدهون، لكن الدراسات الحديثة أظهرت أن دمجه مع GLP-1R يمكن أن يحسن توزيع الدهون (تقليل الدهون الحشوية) ويعزز حساسية الأنسولين.
الأهمية الفسيولوجية والمرضية
تعد المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) أكبر عائلة بروتينية غشائية في جسم الإنسان. إنها تنظم الوظائف الفسيولوجية الرئيسية من خلال هرمونات الببتيد مثل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1)، والجلوكاجون (GCG)، والببتيد الموجه للأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP). يعزز GLP-1R إفراز الأنسولين، ويبطئ إفراغ المعدة، ويعزز الشبع، مما يساعد على خفض نسبة السكر في الدم وتقليل الوزن. يتم تنشيط GIPR بواسطة GIP ويمكن أن يعزز إفراز الأنسولين ويؤثر على ترسب الدهون، وبالتالي التأثير على توازن الطاقة. يعزز GCGR تحلل الجليكوجين وإنتاج الجلوكوز من خلال الجلوكاجون، مما يحافظ على مستويات السكر في الدم. أدى استهداف هذه المستقبلات إلى تطوير منبهات GLP-1R، ومنبهات GIPR/GLP-1R المزدوجة، ومنبهات ثلاثية GIPR/GLP-1R/GCGR، والتي تساعد في التحكم في الوزن وتقليله وتوفر خيار علاج شامل لمرض السكري والسمنة.
من المختبر إلى العيادة
حاليًا، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على العديد من العلاجات التي تستهدف GLP-1R وGIPR وGCGR لعلاج مرض السكري من النوع 2 والسمنة وأمراض أخرى. تشتمل هذه الأدوية على منبهات مستقبلات GLP-1، مثل سيماجلوتايد، وليراجلوتايد، ودولاجلوتايد، وPEG-Loxenatide، وتيرزيباتيد (ناهض مزدوج GIPR/GLP-1R). بالإضافة إلى ذلك، هناك العديد من التجارب السريرية جارية. على سبيل المثال، retatrutide، وهو ناهض ثلاثي يستهدف GIPR/GLP-1R/GCGR، وSurvodutide، وهو ناهض مزدوج يستهدف GCGR/GLP-1R، وIONIS-GCGR Rx، وهو ناهض GCGR، موجود حاليًا في المرحلة الثانية من التجارب السريرية.
