GLP1R :
GLP-1R (récepteur du peptide-1 de type glucagon, un membre des GPCR de classe B1, médiatise les fonctions physiologiques du peptide-1 de type glucagon (GLP-1). Sa fonction principale est de stimuler la sécrétion d'insuline, d'inhiber le glucagon, de retarder la vidange gastrique et de réduire l'appétit. En tant que cible populaire pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité, l'activation du GLP1R peut simuler le mécanisme de régulation naturel de l'axe "intestin-cerveau-pancréas", devenant ainsi le centre de la recherche médicamenteuse sur les maladies métaboliques. Les médicaments monomériques (tels que le Sémaglutide) peuvent provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, vomissements) lors d'une utilisation prolongée, et ont des effets limités sur le métabolisme des graisses et la consommation d'énergie.
GCGR :
GCGR (récepteur du glucagon) est un GPCR de type B. Initialement, il a été décrit comme une entité de liaison au glucagon liée à la fonction de l'adénylate cyclase. Le GCGR favorise la glycogénolyse, l'oxydation des graisses et la consommation d'énergie dans le foie, mais une activation excessive peut entraîner une hyperglycémie. Lorsqu'il est combiné avec le GLP-1R, il peut contrecarrer le risque d'élévation de la glycémie et améliorer l'effet de perte de poids.
GIPR :
Le GIPR (récepteur du peptide insulinotrope dépendant du glucose) appartient à la famille des GPCR (récepteurs couplés aux protéines G) de la sécrétine (classe B1). Il médiatise principalement les fonctions physiologiques du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), jouant un rôle important dans la régulation de la sécrétion d'insuline, le métabolisme des graisses et l'homéostasie énergétique. Auparavant, on pensait que le GIPR favorisait le stockage des graisses, mais des études récentes ont montré que sa combinaison avec le GLP-1R peut améliorer la distribution des graisses (réduisant la graisse viscérale) et améliorer la sensibilité à l'insuline.
Signification physiologique et pathologique
Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) constituent la plus grande famille de protéines membranaires du corps humain. Ils régulent des fonctions physiologiques clés par le biais d'hormones peptidiques telles que le peptide-1 de type glucagon (GLP-1), le glucagon (GCG) et le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Le GLP-1R favorise la sécrétion d'insuline, ralentit la vidange gastrique et augmente la satiété, ce qui contribue à abaisser la glycémie et à réduire le poids. Le GIPR est activé par le GIP et peut favoriser la sécrétion d'insuline et affecter le dépôt de graisses, influençant ainsi l'équilibre énergétique. Le GCGR favorise la glycogénolyse et la production de glucose par le glucagon, maintenant la glycémie. Le ciblage de ces récepteurs a conduit au développement d'agonistes du GLP-1R, de doubles agonistes GIPR/GLP-1R et de triples agonistes GIPR/GLP-1R/GCGR, qui aident à contrôler et à réduire le poids et offrent une option de traitement complète pour le diabète et l'obésité.
Du laboratoire à la clinique
Actuellement, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé plusieurs médicaments ciblant le GLP-1R, le GIPR et le GCGR pour le traitement du diabète de type 2, de l'obésité et d'autres maladies. Ces médicaments comprennent des agonistes des récepteurs du GLP-1, tels que le sémaglutide, le liraglutide, le dulaglutide, le PEG-Loxénatide et le tirzépatide (un double agoniste GIPR/GLP-1R). De plus, plusieurs essais cliniques sont en cours. Par exemple, le retatrutide, un triple agoniste ciblant le GIPR/GLP-1R/GCGR, le Survodutide, un double agoniste ciblant le GCGR/GLP-1R, et l'IONIS-GCGR Rx, un médicament ciblant le GCGR, sont actuellement en phase 2 d'essais cliniques.
