GLP1R :
Le GLP-1R (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor, un membre des GPCR de classe B1, intervient dans les fonctions physiologiques du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Sa fonction principale est de stimuler la sécrétion d'insuline, d'inhiber le glucagon, de retarder la vidange gastrique et de réduire l'appétit. En tant que cible populaire pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité, l'activation du GLP1R peut simuler le mécanisme de régulation naturel du « intestin-cerveau-pancréas ». axis", devenant le centre de recherche sur les maladies métaboliques. Les monomères (tels que le sémaglutide) peuvent provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, vomissements) lorsqu'ils sont utilisés pendant une longue période et avoir des effets limités sur le métabolisme des graisses et la consommation d'énergie.
GCGR :
Le GCGR (récepteur du glucagon) est un GPCR de type B. Initialement, il a été décrit comme une entité de liaison au glucagon liée à la fonction de l'adénylate cyclase. Le GCGR favorise la glycogénolyse, l’oxydation des graisses et la consommation d’énergie dans le foie, mais une activation excessive peut conduire à une hyperglycémie. Lorsqu'il est associé au GLP-1R, il peut contrecarrer le risque d'augmentation du taux de sucre dans le sang et améliorer l'effet de perte de poids.
GIPR :
Le GIPR (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Receptor) appartient à la famille des GPCR (G Protein-Coupled Receptor) de la sécrétine (classe B1). Il intervient principalement dans les fonctions physiologiques du peptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP), jouant un rôle important dans la régulation de la sécrétion d'insuline, le métabolisme des graisses et l'homéostasie énergétique. Auparavant, on pensait que le GIPR favorisait le stockage des graisses, mais des études récentes ont montré que sa combinaison avec le GLP-1R peut améliorer la répartition des graisses (réduction de la graisse viscérale) et augmenter la sensibilité à l'insuline.
Signification physiologique et pathologique
Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) constituent la plus grande famille de protéines membranaires du corps humain. Ils régulent les fonctions physiologiques clés grâce à des hormones peptidiques telles que le peptide de type glucagon-1 (GLP-1), le glucagon (GCG) et le peptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP). Le GLP-1R favorise la sécrétion d'insuline, ralentit la vidange gastrique et améliore la satiété, ce qui contribue à abaisser la glycémie et à réduire le poids. Le GIPR est activé par le GIP et peut favoriser la sécrétion d'insuline et affecter le dépôt de graisse, influençant ainsi l'équilibre énergétique. Le GCGR favorise la glycogénolyse et la production de glucose via le glucagon, maintenant ainsi la glycémie. Le ciblage de ces récepteurs a conduit au développement d'agonistes du GLP-1R, de doubles agonistes GIPR/GLP-1R et de triples agonistes GIPR/GLP-1R/GCGR, qui aident à contrôler et à réduire le poids et offrent une option de traitement complète pour le diabète et l'obésité.
Du laboratoire à la clinique
Actuellement, la Food and Administration (FDA) des États-Unis a approuvé plusieurs programmes ciblant le GLP-1R, le GIPR et le GCGR pour le traitement du diabète de type 2, de l'obésité et d'autres maladies. Il s'agit notamment des agonistes des récepteurs GLP-1, tels que le sémaglutide, le liraglutide, le dulaglutide, le PEG-Loxenatide et le tirzépatide (un double agoniste GIPR/GLP-1R). De plus, plusieurs essais cliniques sont en cours. Par exemple, le retatrutide, un triple agoniste ciblant GIPR/GLP-1R/GCGR, le Survodutide, un double agoniste ciblant GCGR/GLP-1R, et IONIS-GCGR Rx, un ciblant GCGR, sont actuellement en essais cliniques de phase 2.
