GLP1R:
GLP-1R (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor), ein Mitglied der GPCRs der B1-Klasse, vermittelt die physiologischen Funktionen von Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1). Seine Kernfunktion besteht darin, die Insulinsekretion zu stimulieren, Glucagon zu hemmen, die Magenentleerung zu verzögern und den Appetit zu reduzieren. Als beliebtes Ziel für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit kann die Aktivierung von GLP1R den natürlichen Regulierungsmechanismus des GLP1R simulieren „Darm-Gehirn-Pankreas-Achse“ rückt in den Fokus der Forschung bei Stoffwechselerkrankungen. Monomere (wie Semaglutid) können bei längerer Anwendung gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) verursachen und haben begrenzte Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel und den Energieverbrauch.
GCGR:
GCGR (Glucagonrezeptor) ist ein GPCR vom Typ B. Ursprünglich wurde es als eine Glucagon-bindende Einheit beschrieben, die mit der Funktion der Adenylatcyclase verbunden ist. GCGR fördert die Glykogenolyse, Fettoxidation und den Energieverbrauch in der Leber, eine übermäßige Aktivierung kann jedoch zu Hyperglykämie führen. In Kombination mit GLP-1R kann es dem Risiko eines erhöhten Blutzuckerspiegels entgegenwirken und den Gewichtsverlusteffekt verstärken.
GIPR:
GIPR (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Receptor) gehört zur GPCR-Familie (G-Protein-gekoppelter Rezeptor) der Sekretine (Klasse B1). Es vermittelt hauptsächlich die physiologischen Funktionen des glukoseabhängigen insulinotropen Peptids (GIP) und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Insulinsekretion, dem Fettstoffwechsel und der Energiehomöostase. Früher ging man davon aus, dass GIPR die Fettspeicherung fördert, doch neuere Studien haben gezeigt, dass seine Kombination mit GLP-1R die Fettverteilung verbessern (das viszerale Fett reduzieren) und die Insulinsensitivität erhöhen kann.
Physiologische und pathologische Bedeutung
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind die größte Membranproteinfamilie im menschlichen Körper. Sie regulieren wichtige physiologische Funktionen durch Peptidhormone wie Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), Glucagon (GCG) und glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP). GLP-1R fördert die Insulinsekretion, verlangsamt die Magenentleerung und steigert das Sättigungsgefühl, was zur Senkung des Blutzuckers und zur Gewichtsreduzierung beiträgt. GIPR wird durch GIP aktiviert und kann die Insulinsekretion fördern, die Fettablagerung beeinflussen und dadurch die Energiebilanz beeinflussen. GCGR fördert die Glykogenolyse und die Glukoseproduktion durch Glucagon und hält so den Blutzuckerspiegel aufrecht. Die gezielte Ausrichtung auf diese Rezeptoren hat zur Entwicklung von GLP-1R-Agonisten, GIPR/GLP-1R-Dual-Agonisten und GIPR/GLP-1R/GCGR-Triple-Agonisten geführt, die zur Gewichtskontrolle und -reduzierung beitragen und eine umfassende Behandlungsoption für Diabetes und Fettleibigkeit bieten.
Vom Labor in die Klinik
Derzeit hat die US-amerikanische Food and Administration (FDA) mehrere auf GLP-1R, GIPR und GCGR abzielende Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und anderen Krankheiten zugelassen. Dazu gehören GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid, Liraglutid, Dulaglutid, PEG-Loxenatid und Tirzepatid (ein dualer GIPR/GLP-1R-Agonist). Darüber hinaus laufen derzeit mehrere klinische Studien. Beispielsweise befinden sich Retatrutide, ein dreifacher Agonist, der auf GIPR/GLP-1R/GCGR abzielt, Survodutide, ein dualer Agonist, der auf GCGR/GLP-1R abzielt, und IONIS-GCGR Rx, ein auf GCGR abzielender Wirkstoff, derzeit in klinischen Phase-2-Studien.
