گیرنده GLP1:
گیرنده GLP-1 (گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-1، عضوی از گیرندههای جفت شده با پروتئین جی کلاس B1، واسطه عملکردهای فیزیولوژیکی پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1) است. عملکرد اصلی آن تحریک ترشح انسولین، مهار گلوکاگون، تاخیر در تخلیه معده و کاهش اشتها است. به عنوان یک هدف محبوب برای درمان دیابت نوع 2 و چاقی، فعالسازی GLP1R میتواند مکانیسم تنظیم طبیعی "محور روده-مغز-پانکراس" را شبیهسازی کند و تمرکز تحقیقات دارویی برای بیماریهای متابولیک شود. داروهای تکمولکولی (مانند سِمِگلوتید) ممکن است در صورت استفاده طولانی مدت باعث عوارض جانبی گوارشی (تهوع، استفراغ) شوند و اثرات محدودی بر متابولیسم چربی و مصرف انرژی داشته باشند.
گیرنده GCGR:
گیرنده GCGR (گیرنده گلوکاگون) یک گیرنده جفت شده با پروتئین جی نوع B است. در ابتدا به عنوان یک عامل اتصال گلوکاگون مرتبط با عملکرد آدنیلات سیکلاز توصیف شد. GCGR گلیکوژنولیز، اکسیداسیون چربی و مصرف انرژی را در کبد تقویت میکند، اما فعالسازی بیش از حد میتواند منجر به هیپرگلیسمی شود. هنگامی که با GLP-1R ترکیب میشود، میتواند با خطر افزایش سطح قند خون مقابله کرده و اثر کاهش وزن را تقویت کند.
گیرنده GIPR:
گیرنده GIPR (گیرنده پپتید انسولینزای وابسته به گلوکز) متعلق به خانواده گیرندههای جفت شده با پروتئین جی (GPCR) سکرتین (کلاس B1) است. این گیرنده عمدتاً عملکردهای فیزیولوژیکی پپتید انسولینزای وابسته به گلوکز (GIP) را واسطه میکند و نقش مهمی در تنظیم ترشح انسولین، متابولیسم چربی و هموستاز انرژی ایفا میکند. پیش از این تصور میشد که GIPR باعث ذخیره چربی میشود، اما مطالعات اخیر نشان دادهاند که ترکیب آن با GLP-1R میتواند توزیع چربی را بهبود بخشد (کاهش چربی احشایی) و حساسیت به انسولین را افزایش دهد.
اهمیت فیزیولوژیکی و پاتولوژیکی
گیرندههای جفت شده با پروتئین جی (GPCRs) بزرگترین خانواده پروتئینهای غشایی در بدن انسان هستند. آنها عملکردهای فیزیولوژیکی کلیدی را از طریق هورمونهای پپتیدی مانند پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1)، گلوکاگون (GCG) و پپتید انسولینزای وابسته به گلوکز (GIP) تنظیم میکنند. GLP-1R ترشح انسولین را تقویت میکند، تخلیه معده را کند میکند و سیری را افزایش میدهد که به کاهش قند خون و کاهش وزن کمک میکند. GIPR توسط GIP فعال میشود و میتواند ترشح انسولین را تقویت کرده و بر رسوب چربی تأثیر بگذارد و در نتیجه بر تعادل انرژی تأثیر بگذارد. GCGR از طریق گلوکاگون باعث گلیکوژنولیز و تولید گلوکز میشود و سطح قند خون را حفظ میکند. هدف قرار دادن این گیرندهها منجر به توسعه آگونیستهای GLP-1R، آگونیستهای دوگانه GIPR/GLP-1R و آگونیستهای سهگانه GIPR/GLP-1R/GCGR شده است که به کنترل و کاهش وزن کمک کرده و گزینههای درمانی جامعی برای دیابت و چاقی ارائه میدهند.
از آزمایشگاه تا بالین
در حال حاضر، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) چندین دارو را که گیرندههای GLP-1R، GIPR و GCGR را هدف قرار میدهند برای درمان دیابت نوع 2، چاقی و سایر بیماریها تأیید کرده است. این داروها شامل آگونیستهای گیرنده GLP-1، مانند سِمِگلوتید، لیراگلوتید، دولاگلوتید، PEG-لوکسناتید و تیزپاتید (یک آگونیست دوگانه GIPR/GLP-1R) هستند. علاوه بر این، چندین کارآزمایی بالینی در حال انجام است. به عنوان مثال، رِتاتروتید، یک آگونیست سهگانه که GIPR/GLP-1R/GCGR را هدف قرار میدهد، سورودوتید، یک آگونیست دوگانه که GCGR/GLP-1R را هدف قرار میدهد، و IONIS-GCGR Rx، دارویی که GCGR را هدف قرار میدهد، در حال حاضر در فاز 2 کارآزمایی بالینی هستند.
