GLP1R:
GLP-1R (Recettore del Peptide-1 Simile al Glucagone, un membro delle GPCR di classe B1, media le funzioni fisiologiche del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). La sua funzione principale è stimolare la secrezione di insulina, inibire il glucagone, ritardare lo svuotamento gastrico e ridurre l'appetito. Essendo un bersaglio popolare per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell'obesità, l'attivazione del GLP1R può simulare il meccanismo di regolazione naturale dell'"asse intestino-cervello-pancreas", diventando il fulcro della ricerca farmacologica per le malattie metaboliche. I farmaci monomerici (come la Semaglutide) possono causare effetti collaterali gastrointestinali (nausea, vomito) se usati a lungo termine e hanno effetti limitati sul metabolismo dei grassi e sul consumo energetico.
GCGR:
GCGR (recettore del glucagone) è una GPCR di tipo B. Inizialmente, è stato descritto come un'entità legante il glucagone collegata alla funzione dell'adenilato ciclasi. Il GCGR promuove la glicogenolisi, l'ossidazione dei grassi e il consumo energetico nel fegato, ma un'attivazione eccessiva può portare all'iperglicemia. Se combinato con il GLP-1R, può contrastare il rischio di aumento dei livelli di zucchero nel sangue e potenziare l'effetto di perdita di peso.
GIPR:
GIPR (Recettore del Peptide Insulinotropico Dipendente dal Glucosio) appartiene alla famiglia delle GPCR (recettori accoppiati a proteine G) della secretina (classe B1). Media principalmente le funzioni fisiologiche del peptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP), svolgendo un ruolo significativo nella regolazione della secrezione di insulina, nel metabolismo dei grassi e nell'omeostasi energetica. In precedenza, si credeva che il GIPR promuovesse l'accumulo di grasso, ma studi recenti hanno dimostrato che la sua combinazione con il GLP-1R può migliorare la distribuzione del grasso (riducendo il grasso viscerale) e aumentare la sensibilità all'insulina.
Significato fisiologico e patologico
I recettori accoppiati a proteine G (GPCR) sono la più grande famiglia di proteine di membrana nel corpo umano. Regolano funzioni fisiologiche chiave attraverso ormoni peptidici come il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), il glucagone (GCG) e il peptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP). Il GLP-1R promuove la secrezione di insulina, rallenta lo svuotamento gastrico e aumenta la sazietà, aiutando a ridurre la glicemia e il peso. Il GIPR è attivato dal GIP e può promuovere la secrezione di insulina e influenzare la deposizione di grasso, influenzando così l'equilibrio energetico. Il GCGR promuove la glicogenolisi e la produzione di glucosio attraverso il glucagone, mantenendo i livelli di zucchero nel sangue. Il targeting di questi recettori ha portato allo sviluppo di agonisti del GLP-1R, agonisti duali GIPR/GLP-1R e tripli agonisti GIPR/GLP-1R/GCGR, che aiutano a controllare e ridurre il peso e forniscono un'opzione di trattamento completa per il diabete e l'obesità.
Dal laboratorio alla clinica
Attualmente, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato diversi farmaci mirati a GLP-1R, GIPR e GCGR per il trattamento del diabete di tipo 2, dell'obesità e di altre malattie. Questi farmaci includono agonisti del recettore GLP-1, come semaglutide, liraglutide, dulaglutide, PEG-Loxenatide e tirzepatide (un agonista duale GIPR/GLP-1R). Inoltre, sono in corso diversi studi clinici. Ad esempio, retatrutide, un triplo agonista mirato a GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, un agonista duale mirato a GCGR/GLP-1R, e IONIS-GCGR Rx, un farmaco mirato a GCGR, sono attualmente in fase 2 di studi clinici.
