GLP1R:
GLP-1R (Thụ thể Peptide-1 giống Glucagon, một thành viên của GPCR lớp B1, làm trung gian cho các chức năng sinh lý của peptide giống glucagon-1 (GLP-1). Chức năng cốt lõi của nó là kích thích tiết insulin, ức chế glucagon, trì hoãn việc làm rỗng dạ dày và giảm cảm giác thèm ăn. Là mục tiêu phổ biến để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và béo phì, việc kích hoạt GLP1R có thể mô phỏng cơ chế điều hòa tự nhiên của "trục ruột-não-tụy". trọng tâm nghiên cứu về các bệnh chuyển hóa. Monomeric s (như Semaglutide) có thể gây ra tác dụng phụ về đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn) khi sử dụng trong thời gian dài và hạn chế ảnh hưởng đến chuyển hóa chất béo và tiêu thụ năng lượng.
GCGR:
GCGR (thụ thể glucagon) là GPCR loại B. Ban đầu, nó được mô tả là một thực thể gắn glucagon có liên quan đến chức năng của adenylate cyclase. GCGR thúc đẩy quá trình phân giải glycogen, oxy hóa chất béo và tiêu thụ năng lượng ở gan, nhưng việc kích hoạt quá mức có thể dẫn đến tăng đường huyết. Khi kết hợp với GLP-1R, nó có thể chống lại nguy cơ tăng lượng đường trong máu và tăng cường hiệu quả giảm cân.
GIPR:
GIPR (Thụ thể Insulinotropic Peptide phụ thuộc Glucose) thuộc họ GPCR (thụ thể kết hợp protein G) của secretin (lớp B1). Nó chủ yếu làm trung gian cho các chức năng sinh lý của peptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP), đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa bài tiết insulin, chuyển hóa chất béo và cân bằng nội môi năng lượng. Trước đây, GIPR được cho là có tác dụng thúc đẩy quá trình lưu trữ chất béo, nhưng các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng sự kết hợp của nó với GLP-1R có thể cải thiện sự phân bổ chất béo (giảm mỡ nội tạng) và tăng cường độ nhạy insulin.
Ý nghĩa sinh lý và bệnh lý
Các thụ thể kết hợp protein G (GPCR) là họ protein màng lớn nhất trong cơ thể con người. Chúng điều chỉnh các chức năng sinh lý quan trọng thông qua các hormone peptide như peptide giống glucagon-1 (GLP-1), glucagon (GCG) và peptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP). GLP-1R thúc đẩy bài tiết insulin, làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và tăng cường cảm giác no, giúp giảm lượng đường trong máu và giảm cân. GIPR được kích hoạt bởi GIP và có thể thúc đẩy bài tiết insulin và ảnh hưởng đến sự tích tụ chất béo, do đó ảnh hưởng đến cân bằng năng lượng. GCGR thúc đẩy quá trình phân giải glycogen và sản xuất glucose thông qua glucagon, duy trì lượng đường trong máu. Nhắm mục tiêu vào các thụ thể này đã dẫn đến sự phát triển của chất chủ vận GLP-1R, chất chủ vận kép GIPR/GLP-1R và chất chủ vận ba GIPR/GLP-1R/GCGR, giúp kiểm soát và giảm cân, đồng thời cung cấp lựa chọn điều trị toàn diện cho bệnh tiểu đường và béo phì.
Từ phòng thí nghiệm đến phòng khám
Hiện tại, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt một số mục tiêu GLP-1R, GIPR và GCGR để điều trị bệnh tiểu đường loại 2, béo phì và các bệnh khác. Những thuốc này bao gồm chất chủ vận thụ thể GLP-1, chẳng hạn như semaglutide, liraglutide, dulaglutide, PEG-Loxenatide và tirzepatide (chất chủ vận kép GIPR/GLP-1R). Ngoài ra, một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành. Ví dụ: retatrutide, chất chủ vận ba mục tiêu GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, chất chủ vận kép nhắm mục tiêu GCGR/GLP-1R và IONIS-GCGR Rx, một GCGR nhắm mục tiêu, hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2.
