GLP1R:
GLP-1R (Reseptor Hormon Glukagon-Like Peptide-1, anggota GPCR kelas B1, memediasi fungsi fisiologis hormon glukagon-like peptide-1 (GLP-1). Fungsi utamanya adalah merangsang sekresi insulin, menghambat glukagon, menunda pengosongan lambung, dan mengurangi nafsu makan. Sebagai target populer untuk pengobatan diabetes tipe 2 dan obesitas, aktivasi GLP1R dapat meniru mekanisme regulasi alami "sumbu usus-otak-pankreas", menjadi fokus penelitian obat untuk penyakit metabolik. Obat monomer (seperti Semaglutide) dapat menyebabkan efek samping gastrointestinal (mual, muntah) jika digunakan dalam jangka waktu lama, dan memiliki efek terbatas pada metabolisme lemak dan konsumsi energi.
GCGR:
GCGR (reseptor glukagon) adalah GPCR tipe B. Awalnya, GCGR digambarkan sebagai entitas pengikat glukagon yang terkait dengan fungsi adenilat siklase. GCGR mempromosikan glikogenolisis, oksidasi lemak, dan konsumsi energi di hati, tetapi aktivasi berlebihan dapat menyebabkan hiperglikemia. Ketika dikombinasikan dengan GLP-1R, GCGR dapat melawan risiko peningkatan kadar gula darah dan meningkatkan efek penurunan berat badan.
GIPR:
GIPR (Reseptor Hormon Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) termasuk dalam keluarga GPCR (G protein-coupled receptor) sekretin (kelas B1). GIPR terutama memediasi fungsi fisiologis hormon glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), memainkan peran penting dalam regulasi sekresi insulin, metabolisme lemak, dan homeostasis energi. Sebelumnya, GIPR dipercaya mempromosikan penyimpanan lemak, tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa kombinasinya dengan GLP-1R dapat meningkatkan distribusi lemak (mengurangi lemak visceral) dan meningkatkan sensitivitas insulin.
Signifikansi fisiologis dan patologis
G protein-coupled receptors (GPCRs) adalah keluarga protein membran terbesar dalam tubuh manusia. GPCRs mengatur fungsi fisiologis utama melalui hormon peptida seperti glukagon-like peptide-1 (GLP-1), glukagon (GCG), dan glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). GLP-1R mempromosikan sekresi insulin, memperlambat pengosongan lambung, dan meningkatkan rasa kenyang, yang membantu menurunkan gula darah dan mengurangi berat badan. GIPR diaktifkan oleh GIP dan dapat mempromosikan sekresi insulin serta memengaruhi deposisi lemak, sehingga memengaruhi keseimbangan energi. GCGR mempromosikan glikogenolisis dan produksi glukosa melalui glukagon, menjaga kadar gula darah. Penargetan reseptor-reseptor ini telah menghasilkan pengembangan agonis GLP-1R, agonis ganda GIPR/GLP-1R, dan agonis tripel GIPR/GLP-1R/GCGR, yang membantu mengontrol dan mengurangi berat badan serta memberikan pilihan pengobatan komprehensif untuk diabetes dan obesitas.
Dari laboratorium ke klinik
Saat ini, Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat telah menyetujui beberapa obat yang menargetkan GLP-1R, GIPR, dan GCGR untuk pengobatan diabetes tipe 2, obesitas, dan penyakit lainnya. Obat-obatan ini termasuk agonis reseptor GLP-1, seperti semaglutide, liraglutide, dulaglutide, PEG-Loxenatide, dan tirzepatide (agonis ganda GIPR/GLP-1R). Selain itu, beberapa uji klinis sedang berlangsung. Misalnya, retatrutide, agonis tripel yang menargetkan GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, agonis ganda yang menargetkan GCGR/GLP-1R, dan IONIS-GCGR Rx, obat yang menargetkan GCGR, saat ini sedang dalam uji klinis fase 2.
