GLP1R:
GLP-1R (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor, een lid van de B1-klasse GPCR's, bemiddelt in de fysiologische functies van glucagon-like peptide-1 (GLP-1). De kernfunctie ervan is het stimuleren van de insulinesecretie, het remmen van glucagon, het vertragen van de maaglediging en het verminderen van de eetlust. Als populair doelwit voor de behandeling van diabetes type 2 en obesitas kan de activering van GLP1R het natuurlijke regulerende mechanisme van de "darm-hersenen-pancreas-as", die de focus wordt van onderzoek naar stofwisselingsziekten. Monomere stoffen (zoals Semaglutide) kunnen bij langdurig gebruik gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, braken) veroorzaken en hebben beperkte effecten op het vetmetabolisme en het energieverbruik.
GCGR:
GCGR (glucagonreceptor) is een GPCR type B. Aanvankelijk werd het beschreven als een glucagonbindende entiteit die verband hield met de functie van adenylaatcyclase. GCGR bevordert de glycogenolyse, vetoxidatie en energieverbruik in de lever, maar overmatige activering kan leiden tot hyperglykemie. In combinatie met GLP-1R kan het het risico op verhoogde bloedsuikerspiegels tegengaan en het gewichtsverlieseffect versterken.
GIPR:
GIPR (Glucose-afhankelijke Insulinotrope Peptide Receptor) behoort tot de GPCR-familie (G-eiwit-gekoppelde receptor) van secretine (klasse B1). Het bemiddelt voornamelijk de fysiologische functies van het glucose-afhankelijke insulinetropische peptide (GIP), en speelt een belangrijke rol bij de regulering van de insulinesecretie, het vetmetabolisme en de energiehomeostase. Voorheen werd aangenomen dat GIPR de vetopslag bevordert, maar recente onderzoeken hebben aangetoond dat de combinatie ervan met GLP-1R de vetverdeling (het verminderen van visceraal vet) en de insulinegevoeligheid kan verbeteren.
Fysiologische en pathologische betekenis
G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) zijn de grootste membraaneiwitfamilie in het menselijk lichaam. Ze reguleren belangrijke fysiologische functies via peptidehormonen zoals glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucagon (GCG) en glucose-afhankelijk insulinetropisch peptide (GIP). GLP-1R bevordert de insulinesecretie, vertraagt de maaglediging en verbetert de verzadiging, wat helpt de bloedsuikerspiegel te verlagen en het gewicht te verminderen. GIPR wordt geactiveerd door GIP en kan de insulinesecretie bevorderen en de vetafzetting beïnvloeden, waardoor de energiebalans wordt beïnvloed. GCGR bevordert de glycogenolyse en glucoseproductie via glucagon, waardoor de bloedsuikerspiegel op peil blijft. Het richten op deze receptoren heeft geleid tot de ontwikkeling van GLP-1R-agonisten, GIPR/GLP-1R dubbele agonisten en GIPR/GLP-1R/GCGR drievoudige agonisten, die helpen het gewicht onder controle te houden en te verminderen en een uitgebreide behandelingsoptie bieden voor diabetes en obesitas.
Van laboratorium tot kliniek
Momenteel heeft de Amerikaanse Food and Administration (FDA) verschillende programma's goedgekeurd die gericht zijn op GLP-1R, GIPR en GCGR voor de behandeling van diabetes type 2 en obesitas en andere ziekten. Deze omvatten GLP-1-receptoragonisten, zoals semaglutide, liraglutide, dulaglutide, PEG-Loxenatide en tirzepatide (een dubbele GIPR/GLP-1R-agonist). Daarnaast lopen er verschillende klinische onderzoeken. Retatrutide, een drievoudige agonist gericht op GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, een dubbele agonist gericht op GCGR/GLP-1R, en IONIS-GCGR Rx, een gericht op GCGR, bevinden zich momenteel bijvoorbeeld in fase 2 klinische onderzoeken.
