GLP1R:
GLP-1R (receptor glukagonopodobny peptydu-1, członek GPCR klasy B1, pośredniczy w fizjologicznych funkcjach glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Jego podstawową funkcją jest stymulacja wydzielania insuliny, hamowanie glukagonu, opóźnianie opróżniania żołądka i zmniejszanie apetytu. Jako popularny cel leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości, aktywacja GLP1R może symulować naturalny mechanizm regulacyjny „jelita-mózgu-trzustki oś”, stając się przedmiotem badań nad chorobami metabolicznymi. Monomery (takie jak semaglutyd) mogą powodować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) przy długotrwałym stosowaniu i mają ograniczony wpływ na metabolizm tłuszczów i zużycie energii.
GCGR:
GCGR (receptor glukagonu) jest GPCR typu B. Początkowo opisywano ją jako jednostkę wiążącą glukagon powiązaną z funkcją cyklazy adenylanowej. GCGR sprzyja glikogenolizie, utlenianiu tłuszczów i zużyciu energii w wątrobie, ale nadmierna aktywacja może prowadzić do hiperglikemii. W połączeniu z GLP-1R może przeciwdziałać ryzyku wystąpienia podwyższonego poziomu cukru we krwi i wzmacniać efekt odchudzania.
GIPR:
GIPR (glukoza zależny receptor peptydu insulinotropowego) należy do rodziny sekretyn GPCR (receptor sprzężony z białkiem G) (klasa B1). Pośredniczy głównie w fizjologicznych funkcjach zależnego od glukozy peptydu insulinotropowego (GIP), odgrywając znaczącą rolę w regulacji wydzielania insuliny, metabolizmie tłuszczów i homeostazie energetycznej. Wcześniej uważano, że GIPR sprzyja magazynowaniu tłuszczu, ale ostatnie badania wykazały, że jego połączenie z GLP-1R może poprawić dystrybucję tłuszczu (redukując tłuszcz trzewny) i zwiększyć wrażliwość na insulinę.
Znaczenie fizjologiczne i patologiczne
Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR) to największa rodzina białek błonowych w organizmie człowieka. Regulują kluczowe funkcje fizjologiczne poprzez hormony peptydowe, takie jak peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1), glukagon (GCG) i zależny od glukozy peptyd insulinotropowy (GIP). GLP-1R wspomaga wydzielanie insuliny, spowalnia opróżnianie żołądka i zwiększa uczucie sytości, co pomaga obniżyć poziom cukru we krwi i zmniejszyć wagę. GIPR jest aktywowany przez GIP i może promować wydzielanie insuliny i wpływać na odkładanie się tłuszczu, wpływając w ten sposób na bilans energetyczny. GCGR wspomaga glikogenolizę i produkcję glukozy poprzez glukagon, utrzymując poziom cukru we krwi. Ukierunkowanie na te receptory doprowadziło do opracowania agonistów GLP-1R, podwójnych agonistów GIPR/GLP-1R i potrójnych agonistów GIPR/GLP-1R/GCGR, które pomagają kontrolować i zmniejszać wagę oraz zapewniają kompleksową opcję leczenia cukrzycy i otyłości.
Z laboratorium do kliniki
Obecnie amerykańska Agencja ds. Żywności i Administracji (FDA) zatwierdziła kilka leków ukierunkowanych na GLP-1R, GIPR i GCGR w leczeniu cukrzycy typu 2, otyłości i innych chorób. Należą do nich agoniści receptora GLP-1, tacy jak semaglutyd, liraglutyd, dulaglutyd, PEG-loksenatyd i tyrzepatid (podwójny agonista GIPR/GLP-1R). Ponadto prowadzonych jest kilka badań klinicznych. Na przykład retatrutide, potrójny agonista ukierunkowany na GIPR/GLP-1R/GCGR, survodutide, podwójny agonista działający na GCGR/GLP-1R i IONIS-GCGR Rx, ukierunkowany na GCGR, znajdują się obecnie w fazie badań klinicznych 2.
