GLP1R:
GLP-1R (Receptor dla peptydu glukagonopodobnego-1, członek rodziny GPCR klasy B1, pośredniczy w fizjologicznych funkcjach peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1). Jego podstawową funkcją jest stymulacja wydzielania insuliny, hamowanie glukagonu, opóźnianie opróżniania żołądka i zmniejszanie apetytu. Jako popularny cel w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości, aktywacja GLP1R może symulować naturalny mechanizm regulacyjny "osi jelitowo-mózgowo-trzustkowej", stając się przedmiotem badań nad lekami w chorobach metabolicznych. Leki monomerowe (takie jak Semaglutyd) mogą powodować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) przy długotrwałym stosowaniu i mają ograniczone działanie na metabolizm tłuszczów i zużycie energii.
GCGR:
GCGR (receptor glukagonu) jest GPCR typu B. Początkowo opisywano go jako jednostkę wiążącą glukagon, powiązaną z funkcją cyklazy adenylowej. GCGR promuje glikogenolizę, utlenianie tłuszczów i zużycie energii w wątrobie, ale nadmierna aktywacja może prowadzić do hiperglikemii. W połączeniu z GLP-1R może przeciwdziałać ryzyku podwyższonego poziomu cukru we krwi i wzmocnić efekt odchudzania.
GIPR:
GIPR (Receptor dla peptydu insulinotropowego zależnego od glukozy) należy do rodziny GPCR (receptorów sprzężonych z białkiem G) sekretyny (klasa B1). Pośredniczy głównie w fizjologicznych funkcjach peptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP), odgrywając znaczącą rolę w regulacji wydzielania insuliny, metabolizmie tłuszczów i homeostazie energetycznej. Wcześniej uważano, że GIPR promuje magazynowanie tłuszczu, ale najnowsze badania wykazały, że jego połączenie z GLP-1R może poprawić dystrybucję tłuszczu (zmniejszając tkankę tłuszczową wisceralną) i zwiększyć wrażliwość na insulinę.
Znaczenie fizjologiczne i patologiczne
Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR) to największa rodzina białek błonowych w ludzkim ciele. Regulują kluczowe funkcje fizjologiczne poprzez hormony peptydowe, takie jak peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1), glukagon (GCG) i peptyd insulinotropowy zależny od glukozy (GIP). GLP-1R promuje wydzielanie insuliny, spowalnia opróżnianie żołądka i zwiększa uczucie sytości, co pomaga obniżyć poziom cukru we krwi i zmniejszyć masę ciała. GIPR jest aktywowany przez GIP i może promować wydzielanie insuliny oraz wpływać na depozycję tłuszczu, wpływając tym samym na bilans energetyczny. GCGR promuje glikogenolizę i produkcję glukozy poprzez glukagon, utrzymując poziom cukru we krwi. Celowanie w te receptory doprowadziło do opracowania agonistów GLP-1R, podwójnych agonistów GIPR/GLP-1R oraz potrójnych agonistów GIPR/GLP-1R/GCGR, które pomagają kontrolować i redukować masę ciała oraz stanowią kompleksową opcję terapeutyczną w leczeniu cukrzycy i otyłości.
Od laboratorium do kliniki
Obecnie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła kilka leków celujących w GLP-1R, GIPR i GCGR w leczeniu cukrzycy typu 2, otyłości i innych chorób. Leki te obejmują agonistów receptora GLP-1, takich jak semaglutyd, liraglutyd, dulaglutyd, PEG-Loxenatyd i tirzepatyd (podwójny agonista GIPR/GLP-1R). Ponadto w toku są liczne badania kliniczne. Na przykład retatrutyd, potrójny agonista celujący w GIPR/GLP-1R/GCGR, Survodutide, podwójny agonista celujący w GCGR/GLP-1R, oraz IONIS-GCGR Rx, lek celujący w GCGR, są obecnie w fazie 2 badań klinicznych.
